多數(shù)腫瘤小分子靶向藥物在使用過(guò)程中可能出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。耐藥性通常與腫瘤細(xì)胞基因突變、藥物靶點(diǎn)改變或信號(hào)通路代償激活等因素相關(guān)。

1、原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥：

原發(fā)性耐藥指用藥初期即無(wú)反應(yīng)，可能與患者基因背景或腫瘤異質(zhì)性有關(guān)。繼發(fā)性耐藥多在治療6-12個(gè)月后出現(xiàn)，常見(jiàn)于EGFR、ALK等靶點(diǎn)突變導(dǎo)致的藥物結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)改變。例如非小細(xì)胞肺癌患者使用吉非替尼后，約半數(shù)會(huì)出現(xiàn)T790M突變引發(fā)耐藥。

2、耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略：

腫瘤細(xì)胞可通過(guò)激活旁路信號(hào)通路如MET擴(kuò)增、表型轉(zhuǎn)換上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化或藥物外排泵過(guò)表達(dá)等方式產(chǎn)生耐藥。臨床應(yīng)對(duì)策略包括換用新一代靶向藥如奧希替尼針對(duì)T790M突變、聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗或采用間歇給藥方案延緩耐藥。

患者需定期進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查和液體活檢監(jiān)測(cè)耐藥突變，治療期間保持均衡營(yíng)養(yǎng)攝入，適當(dāng)進(jìn)行低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)以增強(qiáng)機(jī)體耐受性。出現(xiàn)不明原因體重下降或病灶相關(guān)癥狀加重時(shí)需及時(shí)復(fù)診評(píng)估。心理支持對(duì)維持治療信心尤為重要，可通過(guò)正念訓(xùn)練或加入病友互助小組緩解焦慮情緒。