2月27日，SpringWorksTherapeutics公司宣布，FDA接受其口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑nirogacestat的新藥申請（NDA），nirogacestat是一種在研伽馬分泌酶生物制藥公司，用以治療硬纖維瘤（desmoidtumors）成人患者。同時，FDA授予此申請優(yōu)先審評資格，并預計于2023年8月27日前完成審查。

硬纖維瘤是一種罕見的、侵襲性的、局部侵襲性的和潛在病態(tài)的軟組織腫瘤。盡管硬纖維瘤不會發(fā)生轉移，但其復發(fā)率很高。它可能快速侵襲周圍的健康組織，造成嚴重疼痛、內出血等情況，嚴重時甚至可能危及生命。硬纖維瘤最常見于20至44歲患者，女性患病率較高。目前，針對該種疾病，還沒有獲批的療法。

Nirogacestat是一種口服、選擇性、小分子γ分泌酶抑制劑，處于硬纖維瘤的3期臨床開發(fā)和卵巢顆粒細胞瘤的2期臨床開發(fā)中。

γ分泌酶可切割多種跨膜蛋白復合物，包括Notch，研究發(fā)現Notch在激活有助于硬纖維瘤和卵巢顆粒細胞瘤生長的通路中發(fā)揮作用。γ分泌酶也被證明可以直接切割膜結合的B細胞成熟抗原（BCMA），導致細胞表面釋放BCMA胞外結構域（ECD）。通過抑制γ分泌酶，可以保留膜結合的BCMA，增加靶點密度，同時降低可溶性BCMAECD的水平，后者可作為BCMA定向療法的誘餌受體。已在多發(fā)性骨髓瘤的臨床前模型中觀察到Nirogacestat增強BCMA定向療法活性的能力。

SpringWorks正在評估Nirogacestat作為BCMA增效劑，并與行業(yè)領先的BCMA開發(fā)人員進行了多次合作，以評估跨模式組合的Nirogacestat。SpringWorks還與FredHutchinson癌癥研究中心和Dana-Farber癌癥研究所建立了研究合作關系，以使用各種臨床前多發(fā)性骨髓瘤模型進一步表征Nirogacestat調節(jié)BCMA和增強BCMA定向療法的能力。

Nirogacestat已獲得FDA指定用于治療硬纖維瘤和歐盟委員會指定用于治療軟組織肉瘤的孤兒藥。FDA還授予其快速通道和突破性治療資格，用于治療患有進行性、不可切除、復發(fā)性或難治性硬纖維瘤或深部纖維瘤的患者。

本次NDA的申請主要基于DeFi試驗的結果，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，在該項試驗中，142名患者隨機接受一天兩次150mgNirogacestat或安慰劑治療。關鍵資格標準包括在篩選前12個月根據實體瘤反應評估標準衡量的腫瘤進展≥20%，主要終點是無進展生存期。試驗結果顯示，Nirogacestat達到臨床試驗的主要終點，顯著改善患者的無進展生存期，患者疾病進展風險顯著降低71%。

Nirogacestat治療組的確認客觀緩解率為41%，安慰劑組為8%，Nirogacestat組的完全緩解率為7%，安慰劑組為0。此外，臨床試驗達到所有關鍵次要終點，包括顯著改善身體功能和整體與健康相關的生活質量。在安全性方面，Nirogacestat耐受性良好，Nirogacestat最常報告的不良事件包括腹瀉、惡心和疲勞，整體安全可控。

針對Nirogacestat獲得FDA優(yōu)先審評資格，SpringWorks首席執(zhí)行官SaqibIslam表示：“Nirogacestat獲得FDA優(yōu)先審評資格代表了我們?yōu)橛怖w維瘤患者提供首個獲批療法的雄心壯志的一個重要里程碑。我們期待在審查過程中與FDA密切合作，并繼續(xù)專注于確保我們有能力在批準后迅速為硬纖維瘤患者提供服務”。