CAR-T等工程改造T細(xì)胞療法在治療白血病、淋巴瘤等類型癌癥方面取得了成功，然而這類療法對(duì)實(shí)體瘤的治療效果并不好。其中一個(gè)原因是，實(shí)體瘤抗原異質(zhì)性。

7月5日，發(fā)表在Cell雜志上的一項(xiàng)研究中，MIT的科學(xué)家們報(bào)道了一種克服這一障礙的方法，他們使用一種疫苗來(lái)增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的響應(yīng)，并幫助免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)其它腫瘤抗原的新T細(xì)胞。在小鼠研究中，這種方法更有可能根除腫瘤。

“這種疫苗似乎驅(qū)動(dòng)了一個(gè)叫抗原擴(kuò)散的過程。在這個(gè)過程中，自身免疫系統(tǒng)與工程CAR-T細(xì)胞合作殺傷并不是所有細(xì)胞都表達(dá)CAR-T細(xì)胞靶抗原的腫瘤。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的DarrellIrvine教授解釋道。

為了嘗試將CAR-T療法應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種腦癌），研究人員設(shè)計(jì)了靶向EGFR受體突變版本的CAR-T細(xì)胞。然而，并不是所有的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞都表達(dá)這種抗原，此外，當(dāng)受到CAR-T細(xì)胞的攻擊時(shí)，一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的反應(yīng)是停止靶抗原的產(chǎn)生。

在2019年發(fā)表于Science上的一項(xiàng)研究中，Irvine教授和他的同事們?cè)诮o小鼠注射工程化T細(xì)胞后不久，通過給小鼠注射疫苗，增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞對(duì)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效性。這種疫苗攜帶CAR-T細(xì)胞靶向的相同抗原，被淋巴結(jié)中的免疫細(xì)胞吸收。

在那項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這種疫苗增強(qiáng)劑不僅有助于工程化的CAR-T細(xì)胞攻擊腫瘤，而且還有另一種意想不到的效果：它有助于產(chǎn)生靶向其他腫瘤抗原的宿主T細(xì)胞。

疫苗增強(qiáng)劑可使CAR-T細(xì)胞在多種腫瘤模型中引發(fā)內(nèi)源性T細(xì)胞反應(yīng)

這種被稱為“抗原擴(kuò)散”的現(xiàn)象是令人欣喜的。因?yàn)樗a(chǎn)生了大量的靶向其它腫瘤抗原的T細(xì)胞，這些T細(xì)胞能夠幫助應(yīng)對(duì)實(shí)體瘤的抗原異質(zhì)性，與CAR-T細(xì)胞一起工作，可以完全根除腫瘤并防止腫瘤復(fù)發(fā)。

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們想要弄清楚，這種額外的T細(xì)胞反應(yīng)是如何被激活的。他們使用了2019年研究中相同類型的CAR-T細(xì)胞和相同的疫苗。研究中的小鼠被注射了兩劑疫苗，間隔一周。

疫苗增強(qiáng)劑誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞功能增強(qiáng)，包括代謝重編程

結(jié)果顯示，注射了疫苗的小鼠中，CAR-T細(xì)胞發(fā)生了代謝變化，增加了干擾素γ（IFN-γ，一種有助于刺激強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子）的產(chǎn)生，這有助于T細(xì)胞克服腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，這種環(huán)境通常會(huì)抑制腫瘤附近的T細(xì)胞發(fā)揮作用。

當(dāng)CAR-T細(xì)胞殺死表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞時(shí)，宿主T細(xì)胞（不是工程化的CAR-T細(xì)胞）遇到來(lái)自這些腫瘤細(xì)胞的其它抗原，刺激這些宿主T細(xì)胞靶向這些抗原并幫助摧毀腫瘤細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)，如果沒有宿主T細(xì)胞反應(yīng)，即使CAR-T細(xì)胞摧毀了大部分原始腫瘤細(xì)胞，腫瘤也會(huì)重新生長(zhǎng)。這是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞治療的腫瘤細(xì)胞經(jīng)常停止產(chǎn)生被工程細(xì)胞靶向的抗原，從而使它們能夠逃避這些細(xì)胞。

接著，研究人員在具有不同水平靶抗原的腫瘤小鼠身上測(cè)試了他們的方法。他們發(fā)現(xiàn)，即使在只有50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)目標(biāo)抗原的腫瘤中，通過CAR-T細(xì)胞和宿主T細(xì)胞的結(jié)合，大約25%的腫瘤仍然可以被緩解。

靶抗原水平較高的腫瘤成功率更高。當(dāng)80%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CAR-T細(xì)胞靶向的抗原時(shí)，大約80%的小鼠的腫瘤被消除。

據(jù)悉，這項(xiàng)研究中使用的技術(shù)已被授權(quán)給一家名為ElicioTherapeutics的公司，該公司正在開發(fā)這項(xiàng)技術(shù)以用于患者測(cè)試。

值得一提的是，盡管該研究專注于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和黑色素瘤，但科學(xué)家們相信這種方法也有可能用于對(duì)抗其他類型的癌癥。

“原則上，我們的方法適用于任何已經(jīng)開發(fā)出相應(yīng)CAR-T細(xì)胞的實(shí)體瘤?！盜rvine教授說(shuō)道。