枸櫞酸托法替布片副作用一般包含據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：以下具有臨床意義的不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中其他章節(jié)描述：嚴(yán)重感染(見(jiàn)注意事項(xiàng))。惡性腫瘤和淋巴增殖性疾病(見(jiàn)注意事項(xiàng))。胃腸道穿孔(見(jiàn)注意事項(xiàng))。實(shí)驗(yàn)室檢查異常(見(jiàn)注意事項(xiàng))。臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：因?yàn)椴煌呐R床研究是在不同的條件下進(jìn)行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，因而不能預(yù)測(cè)在患者群體更廣泛的臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。雖然已對(duì)其他劑量進(jìn)行了研究，但托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次。下面的數(shù)據(jù)包括兩項(xiàng)2期和五項(xiàng)3期雙盲、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分組情況為托法替布單藥治療：5mg，每天兩次(292例患者)和10mg，每天兩次(306例患者)；聯(lián)合用藥：托法替布5mg，每天兩次(1044例患者)和10mg，每天兩次(1043例患者)與DMARD類聯(lián)用(包括甲氨蝶呤)；以及安慰劑組(809例患者)。所有七項(xiàng)研究的方案都有這樣一個(gè)前提，即服用安慰劑的患者要在第3個(gè)月或第6個(gè)月根據(jù)患者的緩解情況(疾病活動(dòng)度未得到控制的)或研究設(shè)計(jì)接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準(zhǔn)確的歸因于一種指定的治療。因此，某些分析遵循的是在給定的時(shí)間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據(jù)研究設(shè)計(jì)或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組。基于前3個(gè)月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進(jìn)行比較，基于前12個(gè)月的藥物暴露情況在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次之間進(jìn)行比較。長(zhǎng)期安全性人群包括所有參加了一項(xiàng)雙盲、對(duì)照試驗(yàn)(包括早期開(kāi)發(fā)階段的研究)，然后被納入了兩項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究之一的患者。長(zhǎng)期安全性研究的研究設(shè)計(jì)允許根據(jù)臨床判斷結(jié)果來(lái)調(diào)整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對(duì)長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)的解釋。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是嚴(yán)重感染(見(jiàn)注意事項(xiàng))。雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，因任何不良反應(yīng)而停止治療的患者比例托法替布組為4%，安慰劑組為3%?？傮w感染情況；這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次治療組和10mg每天兩次治療組內(nèi)感染的總體發(fā)生率分別為20%和22%，安慰劑組為18%。隨托法替布報(bào)告的最常見(jiàn)感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染(分別為4%，3%和2%的患者)。嚴(yán)重感染：這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報(bào)告了1例嚴(yán)重感染(0.5次每100患者年)，接受托法替布5mg或10mg每天兩次的患者中報(bào)告了11例嚴(yán)重感染(1.7次每100患者年)。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為1.1(-0.4，2.5)次每100患者年。這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了34例嚴(yán)重感染(2.7次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了33例嚴(yán)重感染(2.7次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為-0.1(-1，3，1，2)次每100患者年。最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染(見(jiàn)注意事項(xiàng))。結(jié)核?。哼@七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報(bào)告結(jié)核病。這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了0例結(jié)核病，10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了6例結(jié)核病(0.5次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為0.5(0.1，0.9)次每100患者年。還報(bào)告了播散型結(jié)核病例。診斷出結(jié)核病之前的中位托法替布暴露時(shí)間為10個(gè)月(范圍從152天至960天)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。機(jī)會(huì)性感染(不包括結(jié)核病)：這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報(bào)告機(jī)會(huì)性感染。這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了4例機(jī)會(huì)性感染(0.3次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了4例機(jī)會(huì)性感染(0.3次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為0(-0.5，0.5)次每100患者年。診斷出機(jī)會(huì)性感染之前的中位托法替布暴露時(shí)間為8個(gè)月(范圍從41天至698天)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。惡性腫瘤：這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組報(bào)告了0例惡性腫瘤(不包括NMSC)，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者共報(bào)告了2例(0.3次每100患者年)。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為0.3(-0.1，0.7)次每100患者年。這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了5例惡性腫瘤(不包括NMSC)(0.4次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了7例(0.6次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異(以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間)為0.2(-0.4，0.7)次每100患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12個(gè)月期間，出現(xiàn)于托法替布10mg每天兩次治療組的1例患者。最常見(jiàn)的惡性腫瘤，包括長(zhǎng)期擴(kuò)展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤(見(jiàn)注意事項(xiàng))。實(shí)驗(yàn)室檢查異常：淋巴細(xì)胞減少癥：在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，在前3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至低于500細(xì)胞/mm2的患者為0.04%。經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3與治療和嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加有關(guān)(見(jiàn)注意事項(xiàng))。中性粒細(xì)胞減少癥：在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，在前3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的ANC下降至低于1000細(xì)胞/mm3的患者為0.07%。沒(méi)有在任何治療組中觀察到ANC下降至低于500細(xì)胞/mm3。中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重感染的發(fā)生之間沒(méi)有明確關(guān)系。在長(zhǎng)期的安全性人群中，ANC確定性下降的模式和發(fā)生率與在臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率保持一致(見(jiàn)注意事項(xiàng))。肝酶升高：在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于3倍正常上限(3xULN)。在出現(xiàn)肝酶增高的患者中，治療方案調(diào)整后，如減少DMARD合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正常化。在對(duì)照、單藥治療試驗(yàn)中(0-3個(gè)月)，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT或AST升高的發(fā)生率無(wú)顯著差異。在使用DMARD做背景治療的對(duì)照試驗(yàn)中(0-3個(gè)月)，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0%、1.3%和1.2%的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在這些試驗(yàn)中，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6%，0.5%和0.4%。10mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了1例藥源性肝損傷，治療持續(xù)時(shí)間大約為2.5個(gè)月。該患者出現(xiàn)癥狀性AST和ALT值升高超過(guò)3倍ULN，并且膽紅素升高超過(guò)2倍ULN，需要住院治療和肝活檢。血脂升高：在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，在藥物暴露一個(gè)月時(shí)觀察到血脂參數(shù)(總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯)呈劑量相關(guān)性升高，其后保持穩(wěn)定。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，前3個(gè)月藥物暴露期間的血脂參數(shù)變化總結(jié)如下：5mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了15%，10mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了19%。5mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了10%，10mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了12%。托法替布治療組患者中的平均LDLHDL比值基本保持不變。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，升高的LDL膽固醇和ApoB隨著他汀類藥物治療而相應(yīng)緩解，下降至治療前水平。在長(zhǎng)期安全性人群中，血脂參數(shù)的升高情況與臨床對(duì)照試驗(yàn)中所觀察到的結(jié)果保持一致。血清肌酐升高：在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關(guān)性血清肌酐升高。在12個(gè)月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為<；0.1mg/dL；然而，隨著長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中暴露時(shí)間的增加，高達(dá)2%的患者因?yàn)檠芯糠桨敢?guī)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止托法替布治療，即肌酐增高超過(guò)基線值的50%。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現(xiàn)象的臨床意義。其他不良反應(yīng)：在聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD的情況下，5mg每天兩次托法替布治療組或10mg每天兩次托法替布治療組患者中發(fā)生率2%并比安慰劑組的報(bào)告比例至少高出1%的不良反應(yīng)，如表2所示。表格請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)說(shuō)明書(shū)。孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦：風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：妊娠女性中托法替布用藥的現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以確立與藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。在妊娠期，母體和胎兒都面臨著與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)(見(jiàn)臨床注意事項(xiàng))尚未在適用人群中估算出重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)。所有妊娠女性均有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)普通人群中，臨床確診妊娠發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2%-4%和15%-20%。臨床注意事項(xiàng)：疾病相關(guān)母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)已發(fā)表數(shù)據(jù)表明，在患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的女性中，疾病活動(dòng)度增加與出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。不良妊娠結(jié)局包括早產(chǎn)(妊娠37周前分娩)、低出生體重兒(低于2500g)以及出生時(shí)相對(duì)于胎齡較小。哺乳期：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：尚無(wú)托法替布存在于人乳中、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰有影響或?qū)θ橹捎杏绊懙臄?shù)據(jù)。鑒于在接受托法替布治療的成人中觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)告知患者，不建議在治療期間和末次托法替布給藥至少18小時(shí)內(nèi)(約6個(gè)消除半衰期)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。生育力：對(duì)于具有生育能力的女性，應(yīng)計(jì)劃生育和避孕。兒童用藥：托法替布在兒童患者中的安全性和有效性尚未建立。老年用藥：據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：在參加全球五項(xiàng)臨床研究的3315例患者中，總計(jì)有505例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為65歲以上，包括71例以上的患者。托法替布治療組65歲以上的受試者中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率高于65歲以下的受試者。由于一般情況下老年人群中的感染發(fā)生率病率極高，故用于老年人的治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(見(jiàn)注意事項(xiàng))。等。更多關(guān)于枸櫞酸托法替布片的使用禁忌與詳細(xì)注意事項(xiàng)請(qǐng)查看下列復(fù)禾醫(yī)藥為您整理的科普文章。