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        科研人員找到抑制胰腺癌新靶點!深海比目魚成啟發(fā)關鍵

        發(fā)布時間:2023-03-29 17:14 相關企業(yè):復禾醫(yī)藥

        胰腺導管腺癌(PDAC)是一種高度致命的惡性腫瘤,較早發(fā)生全身轉移,預后較差,治療方案極其有限。而且胰腺癌對大多數治療方法具有耐藥性,5年相對生存率低于10%。因此,人們目前迫切需要尋找胰腺癌治療的新靶點。

        天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院院長郝繼輝教授團隊受深海魚為適應深海乏氧微環(huán)境而發(fā)生的多配體聚糖結合蛋白(SDCBP)表達水平顯著上調現象的啟發(fā),鑒定出新靶點SDCBP會促進胰腺癌進展,進而從美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準藥物庫中篩選出吡啶硫酮鋅(ZnPT),發(fā)現ZnPT可以顯著抑制胰腺癌SDCBP表達。未來靶向SDCBP的治療方案可能成為針對胰腺癌較有前景的一種治療策略。相關研究論文日前發(fā)表在國際期刊《胃腸病》上。

        SDCBP與胰腺癌的轉移顯著相關

        近20年來,郝繼輝團隊一直針對胰腺癌乏氧微環(huán)境進行探索,揭示了其中的部分關鍵調控機理,發(fā)現乏氧環(huán)境會上調乏氧誘導因子HIF-1,從而激活胰腺癌細胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關鍵分子的轉錄表達,進而影響胰腺癌細胞凋亡、侵襲轉移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學行為,最終促進胰腺癌進展。

        此次該團隊在對跨學科文獻的學習中發(fā)現,深海比目魚為適應深海乏氧微環(huán)境,其身體各臟器的SDCBP的表達水平顯著上調。

        “這一結果給我們帶來深深的啟發(fā),使得我們將腫瘤、腫瘤乏氧微環(huán)境與深海魚、深海乏氧微環(huán)境進行類比。”論文第一作者、天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院劉靜副教授介紹,腫瘤細胞也恰似深海乏氧微環(huán)境中生存的魚類,為了增殖、侵襲、轉移而上調相關基因的表達來維持生存。

        通過對天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心多例胰腺癌原位及轉移灶樣本進行單細胞測序,該團隊鑒定出SDCBP與胰腺癌的轉移行為顯著相關。該中心的回顧性臨床隊列研究表明,高SDCBP組的胰腺癌病人中位總生存期和無復發(fā)生存期顯著短于低SDCBP組。體外和體內研究表明SDCBP可以顯著促進胰腺癌增殖和轉移。此外,類器官、PDX等模型證明靶向SDCBP的治療方案可顯著抑制胰腺癌進展,降低腫瘤負荷。

        “此次研究中,我們應用了類器官、人源性腫瘤組織異種移植模型、原代細胞系等在人體外高度模擬胰腺癌的生長環(huán)境,從而在高度接近人體真實腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)下開展研究。”劉靜表示。

        探索新靶點的作用機制

        為什么SDCBP的表達高低會對胰腺癌產生影響?該團隊進一步對SDCBP的作用機制展開探索。

        SDCBP主要有PDZ1和PDZ2兩個功能結構域,文獻報道SDCBP大多是通過自身的PDZ結構域和其他蛋白結合來發(fā)揮功能。由于SDCBP主要通過與蛋白結合發(fā)揮對下游分子的調控作用,該團隊通過質譜檢測、測序及信號通路富集發(fā)現,SDCBP的下游分子可能是Yes相關蛋白1(YAP1),并通過一系列的實驗發(fā)現SDCBP對YAP1的表達具有顯著正向調控作用。

        “YAP1是Hippo信號通路下游的一種轉錄共刺激因子,即YAP1可以進入細胞核中與許多轉錄因子結合,幫助轉錄因子對下游蛋白的表達進行調控。”劉靜介紹,也就是說,YAP1的表達對胰腺導管腺癌的形成和發(fā)展發(fā)揮了重要作用。

        細胞中蛋白的降解主要包括泛素—蛋白酶體途經和溶酶體途經兩種方式。該團隊研究發(fā)現,SDCBP可以抑制YAP1在細胞內通過泛素—蛋白酶體途徑進行降解,從而增加YAP1在細胞中的表達。

        針對SDCBP在促進胰腺癌增殖以及侵襲遷移方面的功能,該團隊利用天津醫(yī)科大學及南開大學的藥物篩選平臺,從1400余種FDA批準藥物庫中篩選出對SDCBP表達具有顯著抑制作用的ZnPT,并在小鼠體內初步驗證了該藥物的安全性。

        “我們借助團隊類器官平臺及人源性腫瘤組織異種移植模型驗證了ZnPT對胰腺癌具有顯著治療作用。加入ZnPT治療后,小鼠胰腺癌增殖及肝轉移顯著被抑制,生存期顯著延長。”劉靜介紹。

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